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METASTASI - 1°

 

METASTASI___________________________________________________

 

Per metàstasi (dal greco meta = al di là, e stasis = stato, posizione, quindi trasposizione, cambiamento di sede di una materia morbosa) si intende la disseminazione di un processo evolutivo dalla sua sede di origine ad altri organi dell'individuo.

Le metastasi possono essere:

  • metastasi settiche, che hanno natura infettiva
  • metastasi tumorali, in questo caso, derivano dalla crescita di cellule tumorali individuabili da alcune caratteristiche tipiche del tessuto originario ma non del sito di impianto.

La capacità di dare metastasi (molto diversa da tumore a tumore) è la principale peculiarità che hanno i tumori maligni rispetto ai tumori benigni.Le metastasi sono formate da cellule molto più resistenti, aggressive ed efficienti di quelle presenti nel tumore primitivo. Esse si presentano inoltre molto spesso "a gruppi", più raramente sono isolate.Questo processo è noto come metastatizzazione.

 

 Disseminazione per via ematica

 La disseminazione per via ematica è caratteristica di molti sarcomi, di qualche carcinoma (renale, prostatico, tiroideo ed epatico), del  corioepitelioma e di tumori che insorgono in distretti privi di vasi linfatici. Per la crescita metastatica è fondamentale il contributo della rete vascolare formata da neoangiogenesi che circonda il tessuto neoplastico e si spinge al suo interno. I fattori angiogenici più comunemente presenti nei tumori sono il basic fibroblast growth factor (bFGF) e il vascular endotelial growth factor (VEGF). In ogni caso l’indice di mortalità tra le cellule neoplastiche è molto elevato: di tutti gli elementi neoplastici che penetrano nel torrente circolatorio, meno dello 0,01% è in grado di dare luogo allo sviluppo di focolai metastatici.

 

Disseminazione per via linfatica

 La disseminazione per via linfatica è caratteristica dei carcinomi, molti dei quali sintetizzano e secernono fattori, come il VEGF-C e il VEGF-D, che promuovono la formazione di nuovi capillari (linfangiogenesi), o incrementano il diametro di quelli esistenti, interagendo con specifici recettori (VEGF-R3).

 

 Disseminazione per contiguità

 La disseminazione per contiguità o per cavità non è inconsueta: i carcinomi dello stomaco, del colon e dell’ovaio possono metastatizzare in cavità peritoneale; i carcinomi della mammella, del polmone e dell’esofago diffondono nella cavità pleurica e/o pericardica; i tumori del plesso corioideo, gli ependimomi, i pinealomi e i medulloblastomi possono diffondere lungo la cavità cerebro-spinale, anche se la formazione di metastasi al di fuori del sistema nervoso centrale è di eccezionale riscontro.

 Tra i numerosi fattori che intervengono nel processo metastatico, spicca il ruolo dei geni NM23, la cui ridotta espressione in cellule di varie neoplasie umane, si associa a un loro comportamento particolarmente aggressivo.

Il gene NM23-H1, localizzato nella banda q22 del cromosoma 17, è quello maggiormente implicato nella cancerogenesi, essendo da molti considerato un oncosoppressore con specifica funzione anti-metastatica.

Altrettanto rilevante è il ruolo di un altro presunto oncosoppressore, il KAI-1, la cui espressione è promossa dalla p53. Questo gene codifica la sintesi della CD82, una proteina integrale di membrana appartenente alla superfamiglia delle tetraspanine . Le tetraspanine, e presumibilmente anche la CD82, controllano l’adesività e la crescita cellulare.

Un altro gene umano anti-metastatico, il KiSS-1, è stato recentemente localizzato nella regione cromosomica 1q32-41.

Una funzione anti-metastatica/anti-invasiva è svolta anche dall’oncosoppressore DCC (Deleted in Colorectal Cancer).

 

Meccanismi di difesa dell'ospite

Le cellule tumorali, una volta penetrate nel circolo sanguigno, ricevono un attacco da parte del sistema immunitario dell’ospite: infatti solo una piccolissima parte delle cellule tumorali sopravvive ed è in grado poi di creare tumori secondari. I possibili meccanismi di morte cellulare includono:

- stress meccanici in vasi sanguigni di piccolo calibro

- cattiva nutrizione

- tossicità dovuta ad elevati livelli di ossigeno nel sangue

- azione di cellulle effettrici immunitarie specifiche o aspecifiche

   come Linfociti T, polimorfonucleati,macrofagi o cellule natural killer

        (NK)

 La proliferazione delle singole cellule insediate nell’organo bersaglio avviene in risposta a fattori di crescita paracrini che possono essere espressi in modo differente nei vari organi. Epidermal growth factor (EGF), IGF, trasformino growth factor \beta (TGF-\beta) sono alcuni dei fattori identificati.

 

 Localizzazione delle metastasi

 Per i tumori la cui rete vascolare drena nel circolo venoso sistemico, l’organo di primo passaggio dovrebbe essere il polmone; mentre per i tumori il cui drenaggio venoso avviene nel sistema portale (cancri gastrointestinali), questo dovrebbe essere il fegato. In ogni caso le metastasi, generalmente, compaiono a livello dei linfonodi regionali. Il carcinoma polmonare, ad esempio, forma frequentemente metastasi cerebrali poiché le sue cellule invadono le vene polmonari, raggiungendo il ventricolo sinistro e penetrano poi nelle arterie carotidi; i carcinomi della mammella, invece metastatizzano frequentemente in corrispondenza delle vertebre raggiunte attraverso il plesso o sistema venoso di Batson.  È quindi possibile che la selettività d’impianto delle metastasi di alcune neoplasie umane in determinati organi sia in parte condizionata dal tipo di enzimi idrolitici che la cellula metastatica è in grado di sintetizzare e rilasciare nel mezzo esterno, e dal tipo di molecole che la matrice interstiziale esprime: se capaci o meno di fungere da ligandi per le integrine neoplastiche promuovendo (nel primo caso) o impedendo (nel secondo) la sopravvivenza delle cellule metastatiche.

 

 CENNI MOLECOLARI E BIOLOGICI DEL PROCESSO DI METASTATIZZAZIONE

 

 Il ruolo dell’accumulazione sequenziale di alterazioni genetiche nello sviluppo delle neoplasie che portano all’attivazione di oncogeni ed alla inattivazione di geni soppressori  è stato chiaramente stabilito e nel corso della carcinogenesi queste alterazioni sono responsabili della transizione da una lesione pre-neoplastica ad un tumore invasivo. Le basi molecolari della metastatizzazione restano invece ancora non chiarite pur nella convinzione che siano comunque riconducibili alla instabilità genomica nella quale un’aumentata frequenza di alterazioni genetiche permette l’accumulo di eventi genetici risultanti spesso nell’aneuploidia .

 

EVOLUZIONE CLONALE

Sono stati proposti diversi modelli per cercare di spiegare questa progressione della malattia ed uno dei più noti ed accettati è quello della “evoluzione clonale” applicato ad esempio per i carcinomi colo-rettali  secondo il quale la metastasi rappresenta lo stadio finale di una “evoluzione” delle alterazioni cromosomiche e tali alterazioni sono evidenti solo nelle cellule metastatiche e non, o almeno molto difficilmente, nelle cellule del tumore primitivo.

 

EVOLUZIONE PARALLELA

Più recentemente è stato proposto un altro modello, quello della “evoluzione parallela” ossia del contemporaneo sviluppo del tumore primitivo e delle metastasi con una loro precoce comparsa  e questo modello è stato applicato a diversi tumori solidi epiteliali.

 

MODELLO DELLO STESSO GENE

Un’altra proposta è quella del cosidetto “modello dello stesso gene”  per le neoplasie mammarie secondo il quale si ipotizza che non esistano alterazioni genetiche particolari e specifiche nel processo di metastatizzazione.

Aberrazioni cromosomiali, riscontrate nelle metastasi comprendono sia perdite che aggiunte di alleli: delezioni 3p, 4p, 4q, 6q, 8p, 10q, 11p, 11q, 12p, 13q, 16q, 17p, 18q, 21q, e 22q, come anche sovra-rappresentazioni in 1q, 8q, 9q, 14q e 15q sono state associate con il fenotipo metastatico di molti tumori maligni. Tra di esse le delezioni a carico di 8p, 17p, 11p e 13p sembrano essere le più significative e più specifiche regioni di essi, in particolare 8p11, 8p21-12, 8p22, 8p23, 17p13.3, 11p15.5 e 13q12-13.

 Uno studio recente ed importante sulle metastasi polmonari  ha evidenziato la possibile esistenza di tutti questi modelli e le alterazioni cromosomiche riscontrate nelle metastasi sono responsabili dei fenomeni  biologici che ne garantiscono la formazione e l’evoluzione e che vengono di seguito descritti.

Crescita e neovascolarizzazione

 Le cellule tumorali, nella prima fase di crescita della neoplasia e verosimilmente fino a quando la massa neoplastica ha un diametro di 1-2 mm, si sviluppano traendo i nutrienti necessari dall’ambiente circostante grazie a processi di diffusione. L’ulteriore crescita avviene poi in maniera autonoma favorita soprattutto dalla  formazione di una neovascolarizzazione della massa tumorale dovuta al fatto che le cellule neoplastiche sono in grado di produrre fattori favorenti l’angiogenesi: grazie a questo processo si forma una rete vascolare all’interno del tumore che permette di aumentare l’apporto di nutrienti ed ossigeno. L’importanza dell’angiogenesi è talmente rilevante che l’indice di attività angiogenetica del tumore può essere utilizzato come un fattore prognostico.

 Invasione

 La neovascolarizzazione causa quindi una crescita della massa tumorale che per invadere poi i tessuti dell’organismo in cui si sviluppa deve essere in grado di degradarne la matrice extracellulare. Quest’ultima è formata dalla membrana basale e dal tessuto connettivale interstiziale che rappresenta, tra le sue funzioni, anche una barriera posta a protezione dei tessuti stessi. Le cellule tumorali producono enzimi proteolitici in grado di distruggere sia la membrana basale sia il collagene e i proteoglicani, che sono i componenti essenziali del tessuto connettivo interstiziale. Questi enzimi proteolitici sono in grado di favorire l’insorgenza di metastasi anche con altri meccanismi quali la riduzione di adesività tra le cellule tumorali, la stimolazione della loro migrazione e la produzione di molecole chemiotattiche all’interno dell’organismo colpito. Fisiologicamente questi enzimi sono controllati da molecole inibitrici, ma nel caso di crescita di masse tumorali l’equilibrio tra fattori favorenti e fattori inibenti la proteolisi è nettamente spostato a favore dei primi. Inoltre le cellule tumorali producono altre sostanze che fungono da fattori chemiotattici per indirizzare le cellule metastatiche verso l’invasione di organi specifici.

 Trasporto

 Le cellule tumorali raggiungono tessuti distanti entrando nella circolazione sistemica sia ematica che linfatica. L’ingresso nel circolo ematico avviene prevalentemente a livello dei vasi neoplastici neoformati, mentre l’invasione del circolo linfatico inizia dai piccoli vasi linfatici posti in vicinanza della neoplasia.

 Sopravvivenza delle cellule tumorali

 I tumori formano emboli di varie dimensioni costituiti da cellule normali e mutate. Normalmente meno dello 0,1 % delle cellule tumorali presenti in circolo è in grado di produrre metastasi. La distruzione della maggior parte di queste cellule all’interno della circolazione sistemica è dovuta a diversi fattori: caratteristiche delle stesse cellule tumorali quali la deformabilità e la presenza di molecole di adesione che ne favoriscono l’eliminazione, l’azione di linfociti T natural killer, di macrofagi e piastrine, la presenza di turbolenze circolatorie.

  Arresto, fuoriuscita dalla circolazione e proliferazione

 Le cellule tumorali una volta nel circolo sistemico si arrestano grazie all’interazione con recettori presenti sulle cellule endoteliali. La  fuoriuscita delle cellule tumorali dai vasi è dovuta alla retrazione delle cellule endoteliali e alla distruzione della loro membrana basale. Una volta fuoriuscite dal circolo le cellule tumorali sono in grado di proliferare, dando origine alla metastasi.

 L’insieme di questi eventi e l’azione quindi di molteplici fattori presiedono al processo di metastatizzazione che avviene con modalità, caratteristiche e tempi diversi nei diversi tumori maligni attraverso una complessa serie di interazioni tra le cellule tumorali e le cellule dell’organo colpito.. La formazione dei secondarismi è legata inoltre alla sede del tumore primitivo e alla vascolarizzazione di quest’ultimo, poi anche alle caratteristiche proprie delle cellule tumorali e degli organi bersaglio.

 Tra le caratteristiche delle cellule tumorali importante è la produzione di citochine, molecole polipeptidiche, che agiscono come mezzo di “comunicazione” tra le cellule neoplastiche e le cellule dei tessuti. Alcune citochine operano con meccanismo autocrino e paracrino, stimolando la neovascolarizzazione tumorale (VEGF, PDGF, ECGF, FGF, TNF-alfa, TGF-beta). Altre citochine hanno invece un’azione autocrina sulle cellule tumorali, influenzandone la motilità e quindi la migrazione a distanza (ATX,GM-CSF). Altre ancora regolano l’azione degli enzimi proteolitici che degradano la matrice extracellulare (TNF-alfa, TGF-beta, IL-1beta). Inoltre l’espressione sulla superficie delle cellule neoplastiche di molecole di adesione e la loro capacità di rispondere a stimoli chemiotattici e proliferativi presenti nei diversi tessuti favorisce ulteriormente il processo di crescita. Per quanto riguarda le caratteristiche dell’organo bersaglio, importante è la presenza di molecole di adesione sull’endotelio del micro-circolo e la produzione di fattori di crescita da parte delle cellule stromali. L’azione dei fattori angiogenetici potrebbe influenzare anche l’epoca d’insorgenza delle metastasi che come è noto possono comparire a distanza di pochi mesi fino ad anni di distanza dal presumibile momento di insorgenza della neoplasia primitiva: questi fattori potrebbero inizialmente lasciare in uno stato quiescente delle micrometastasi, finché vengono a prevalere fattori pro-angiogenetici che ne permettono la crescita. Anche il sistema immunitario e il sistema endocrino influenzano lo stato di attività del tumore primitivo e il periodo di latenza che precede l’insorgenza delle metastasi. Per quanto riguarda l’interazione con il sistema immunitario le metastasi hanno delle proprietà antigeniche molto eterogenee che le differenziano anche dal tumore primitivo da cui hanno origine. Questo comporta una grande varietà di risposte delle cellule immunitarie nei confronti delle cellule metastatiche, che può andare da un’inibizione della crescita fino all’opposto di favorirne la proliferazione.

 

 TROVATA LA PROTEINA CHE CAUSA LE METASTASI

C’è una proteina che è indispensabile per la diffusione di un tumore nel corpo. Senza di questa i malati non avrebbero il rischio di sviluppare metastasi letali. Si tratta della periostina che ha il compito di preparare il terreno alla diffusione dei tumori secondari. Solo in presenza di questa proteina è possibile per le cellule staminali del cancro sviluppare le metastasi. La periostina esiste naturalmente come parte della matrice extracellulare e ha dimostrato di svolgere un ruolo chiave nello sviluppo fetale. Negli adulti, è attiva solo in organi specifici, come nelle ghiandole mammarie, nelle ossa, nella pelle e nell'intestino. I ricercatori hanno sviluppato nel topo un anticorpo che inattiva questa proteina,ovviamente non è detto che ciò succeda anche nell'uomo.

 

 . METASTASI SOTTO ASSEDIO_____________________________

 Se non ci fossero le metastasi, la maggior parte dei tumori sarebbe già curabile. È sul fronte di questi "tumori a distanza" che si gioca la partita più importante per cambiare la sorte di chi si ammala di cancro.

Alcuni tumori pur essendo costituiti da cellule tipicamente maligne,molto raramente producono metastasi.

 

Come si forma una metastasi

 La formazione delle metastasi è un fenomeno complesso che ha origine nel DNA, esattamente come accade per la nascita del tumore primitivo.

È per l'accumulo di mutazioni genetiche che la cellula, oltre a crescere in maniera incontrollata e a sopprimere i meccanismi di morte programmata detti di "apoptosi", acquista la capacità di staccarsi dalla massa iniziale, penetrare nei vasi sanguigni o linfatici e stabilirsi in altri tessuti, anche molto lontani da quelli di origine.

"L'instabilità del genoma della cellula tumorale, cioè la facilità con cui avvengono mutazioni al suo interno, la rende più adattabile all'ambiente circostante" e così riesce a confondere i meccanismi di controllo dell'organismo che dovrebbero impedirgli di prendere piede.

 

 Sotto sotto c'è sempre un gene

 

Alcuni geni alla base di questo fenomeno sono già stati individuati ,fra i quali c'è il così detto MET.

 

 Tagliare i rifornimenti

 L'idea era tanto geniale da sembrare ovvia: perché le cellule neoplastiche staccate dal tumore primitivo possano stabilirsi e crescere in altre sedi, è essenziale che formino intorno a sé una rete di vasi sanguigni sufficiente ad apportare il necessario fabbisogno di ossigeno e sostanze nutritive, attraverso il fenomeno dell' angiogenesi. Per fare questo occorrono sostanze dette "proangiogeniche", cioè fattori che facilitano la crescita di nuovi vasi, come il fattore di crescita vascolare endoteliale, in sigla VEGF. Contro VEGF è stato introdotto uno dei primi farmaci antiangiogenici, seguito da diversi altri utilizzati nelle fasi avanzate di diverse forme di cancro.

 

 Rinforzare il tumore?

 Alcuni ricercatori hanno individuato i fattori che rendono anomala,fragile e irregolare la rete vascolare del tumore e paradossalmente correggerla. La fragilità e l'irregolarità di queste strutture favoriscono infatti travasi ed emorragie e quindi la diffusione delle cellule tumorali.

 

 Prima di tutto, tagliare i ponti

 Il primo passo per la formazione della metastasi è che, nella sua crescita vorticosa, la cellula tumorale riesca a staccarsi dalla massa originaria. Questa considerazione intuitiva è alla base di una serie di studi che fin dagli anni Settanta e Ottanta si sono concentrati sulle molecole di adesione che, come una sorta di colla, tengono attaccate le cellule tra loro.

 

 Non contiamo troppo sugli alleati interni

 Tutti i tentativi di rinforzare le difese dell'organismo contro il tumore, perché sia il sistema immunitario a intercettare le cellule metastatiche e distruggerle, non hanno dato finora i risultati che si aspettavano. Sono decenni che si parla di vaccini contro il cancro; tuttavia anche il primo prodotto approvato a questo scopo dalla Food and Drug Administration statunitense per il tumore avanzato della prostata sta dando risultati interlocutori. "Se il tumore cresce e le metastasi ci sono è perché il sistema immunitario ha fallito".
Ma per ora nessuna delle sostanze o delle procedure sotto esame ha ancora dimostrato sicurezza ed efficacia sufficienti.

 

 Tante cellule in viaggio, poche le colpevoli

 "Per formare una metastasi non basta che una cellula si stacchi dal tumore primitivo ed entri nel circolo sanguigno", "Anzi, si calcola che ogni giorno milioni di cellule facciano 'il grande salto'; eppure quelle che riescono a dare origine a una metastasi sono pochissime, poche unità". Molti studiosi ritengono che sia più critico individuare le caratteristiche di quelle poche cellule che, tra le tante che si staccano, sono capaci di stabilirsi in una sede diversa da quella di origine.

 

 Occhi puntati sulle staminali

 "L'ipotesi più probabile, allo stato attuale delle conoscenze, è che le vere responsabili del fenomeno di diffusione delle metastasi siano le cellule staminali contenute nel tumore" . Certamente intervengono anche altri fattori, come la capacità di staccarsi dal tessuto di origine, di penetrare in altri, di far crescere intorno a sé una rete di nuovi vasi sanguigni, ma tutto questo non basterebbe a far nascere una metastasi se non ci fossero cellule staminali capaci di crescere illimitatamente e di resistere alle aggressioni esterne. Comprese, purtroppo, molte forme di chemio e di radioterapia. D'altra parte, le cellule staminali non fanno che rispondere al loro compito naturale: per costituire una riserva in grado di sostituire altre cellule danneggiate devono essere per forza più resistenti e mobili. Una dote che si rivolta contro l'organismo quando, invece di contribuire alla crescita dell'embrione o alla riparazione dei tessuti, le cellule staminali sono coinvolte nel cancro. Non è un caso che, in un melanoma circa la metà delle cellule siano staminali, mentre in altri tumori che danno meno facilmente metastasi questa componente è in una percentuale inferiore al cinque per cento.

 

 Anche le metastasi si possono curare

 Se è vero che l'aggressività del tumore, nella maggioranza dei casi dipende dalle metastasi, va anche detto che una localizzazione secondaria del tumore oggi non è più una condanna, come poteva essere considerata vent'anni fa. Per esempio, le metastasi che arrivano al fegato provenienti dall'intestino, hanno alte probabilità di essere guarite, se alla completa asportazione chirurgica si associano i farmaci adatti, le possibilità di estirparle completamente sono elevate". Attraverso un ago si può far giungere in prossimità della lesione una fonte di calore, di freddo, di microonde o di sostanze chimiche come l'alcol che distruggono la metastasi in maniera localizzata.

 

 Le novità che aiutano

 Le nuove tecnologie ci aiutano molto in questo perché l'operazione può essere guidata attraverso la cosiddetta 'navigazione virtuale' da tutte le immagini degli esami precedenti di quel particolare paziente memorizzate all'interno dell'ecografo. In questo modo ci si può orientare meglio nell'anatomia specifica di quel determinato individuo, riconoscere anche piccoli cambiamenti che potrebbero indicare una ripresa della malattia in fase iniziale, ridurre il rischio di effetti indesiderati - per esempio di tipo emorragico - perché sappiamo esattamente dove si trovano i vasi sanguigni del malato.

 

Cosa sono le metastasi?

 Le metastasi sono cellule maligne che si staccano dal tumore originario e si diffondono in altri organi dove possono riprodursi e generare nuovi tumori. Le metastasi, nella maggior parte dei casi, sono tipiche delle fasi più avanzate della progressione del tumore che inizialmente è localizzato, cioè limitato all'organo dove si è formato, e solo in seguito cresce e colonizza altri distretti dell'organismo.

 

 Tutti i tumori possono dare metastasi?

 In genere la capacità di dare metastasi è la caratteristica che contraddistingue un tumore maligno rispetto a uno benigno. Lo sviluppo di metastasi dipende però da molte variabili che vanno dalle caratteristiche genetiche della malattia, al tipo di organo coinvolto fino alla disponibilità o vicinanza di vie per la disseminazione. Di conseguenza, la capacità di colonizzare altri organi varia notevolmente da tumore a tumore.

 

 Come fanno le cellule del tumore a raggiungere organi distanti?

 Il tumore può raggiungere organi lontani utilizzando diverse vie, ma le più comuni sono sicuramente il circolo linfatico e quello sanguigno. Le cellule del tumore in un primo tempo si moltiplicano nell'organo di origine e in seguito cominciano a farsi largo attraverso il tessuto fino ad arrivare ai linfonodi più vicini, che fungono da vere e proprie "stazioni di controllo" con il compito di bloccare il passaggio di molecole estranee o pericolose. Se le cellule maligne riescono a superare il filtro dei linfonodi si immettono nel circolo linfatico e possono arrivare anche in aree molto distanti dal loro organo di origine.
Dal circolo linfatico, inoltre, queste cellule possono anche passare in quello sanguigno grazie alle numerose vie di comunicazione tra i due sistemi. A volte le cellule tumorali possono entrare direttamente nei vasi sanguigni attraversandone le pareti. Sopravvivere all'attacco del sistema immunitario attivo nei vasi sanguigni è un'impresa difficile ma non impossibile e, di conseguenza, alcune cellule riescono a raggiungere la loro sede definitiva di colonizzazione dove cominciano a riprodursi e danno origine a un nuovo tumore.
In altri casi le metastasi raggiungono l'organo bersaglio "per sgocciolamento". Ciò si verifica in cavità come l'addome: il peritoneo, per esempio, la sottile membrana che riveste la cavità addominale e i visceri, è sede frequente di metastasi che provengono dall'ovaio.

 

È possibile prevenire le metastasi?

 In linea di massima non esistono sistemi di prevenzione attiva o particolari comportamenti che il paziente affetto da tumore può attuare per evitare che le metastasi si diffondano nell'organismo. La colonizzazione di altri organi da parte delle cellule malate dipende da fattori genetici e molecolari e su questo fronte si stanno muovendo i ricercatori nel tentativo di individuare, per esempio, molecole responsabili della metastatizzazione: bloccare tali molecole significa infatti bloccare il processo di diffusione.

 

 Quali sono le terapie contro le metastasi?

 Le terapie scelte per curare un tumore metastatico dipendono dal tipo di tumore di origine, ma anche dalla sede e dal tipo di metastasi, oltre che dalle condizioni generali del paziente. In genere il trattamento del tumore metastatico ha lo scopo di mantenere sotto controllo la malattia o di ridurne i sintomi. A seconda dei casi è possibile dunque ricorrere a terapie sistemiche come la chemioterapia classica, l'immunoterapia, la terapia ormonale o gli anticorpi monoclonali. Anche la radioterepia e la chirurgia possono essere impiegate nel trattamento delle metastasi. In particolare, la radioterapia è utile al fine di bloccare la malattia che si diffonde in sedi critiche quali il cervello, il polmone o le ossa oppure di controllare i sintomi che influiscono sulla qualità della vita del paziente, come, per esempio, il dolore derivato da metastasi ossee.
La chirurgia può essere attuata solo nei casi di metastasi localizzate in un'unica sede circoscritta, anche nel caso in cui generano dolore o problemi per compressione di particolari organi.

 

 Le metastasi rispondono alle stesse cure usate contro il tumore originale?

 Purtroppo non sempre. In alcuni casi le cellule sopravvissute al primo trattamento chemioterapico o radioterapico subiscono ulteriori mutazioni genetiche che conferiscono loro una resistenza nei confronti del trattamento stesso.
In generale si considera che se la ripresa metastatica avviene più di un anno dopo il trattamento della malattia nella sua prima fase (trattamento adiuvante) il tumore può essere ritrattato con gli stessi farmaci; mentre se la ripresa è più precoce, è bene combinare farmaci in quanto il tumore potrebbe essere resistente ai primi farmaci utilizzati.
È sempre possibile, però, utilizzare nuove strategie e nuove combinazioni di sostanze.

 

 Quali organi sono interessati dalle metastasi?

 Sono molti gli organi che possono diventare sede di metastasi. Fegato e polmone sono sedi molto comuni soprattutto a causa del fatto che sono molto vascolarizzate (cioè che hanno un gran numero di vasi sanguigni in entrata e in uscita) e che hanno una funzione di "filtro". Dal momento che una delle vie per la diffusione delle metastasi passa proprio dal circolo sanguigno, è ovvio che organi attraversati da un gran numero di vasi hanno maggiori possibilità di essere raggiunti dalle cellule tumorali circolanti. Anche nel caso di fegato e polmoni, come per tutti gli altri organi sede di metastasi, l'attecchimento della cellula tumorale dipende da una grande varietà di fattori (caratteristiche specifiche delle cellule stesse, presenza ed efficacia di meccanismi di difesa immunitaria eccetera).

 

 Perché è difficile eliminare le metastasi?

 Uno dei principali ostacoli alla eliminazione delle metastasi è la loro resistenza ai farmaci o ai trattamenti radioterapici. Inoltre, spesso le metastasi non sono accessibili e non sono localizzate in unico punto, ma disseminate in diversi focolai e quindi non possono essere asportate chirurgicamente. Infine, quando la metastasi è presente nelle fasi avanzate o terminali della malattia l'utilizzo dei trattamenti di chemio e radioterapia è limitato dalle cattive condizioni generali del paziente.

 

È possibile stabilire a priori se un tumore darà metastasi?

 Non è possibile avere la certezza matematica che un tumore darà metastasi. La diagnosi precoce del tumore originale è una delle principali armi per impedire al tumore di diffondersi: spesso infatti la malattia che viene individuata nelle sue fasi iniziali può essere asportata completamente in modo da non lasciare nemmeno una cellula malata in grado di riprodursi e dare origine a nuove masse.
In presenza di un tumore, comunque, l'esame istologico permette di avere una prima indicazione sull'aggressività della malattia: una volta identificato con precisione il tipo di cancro che si ha di fronte, è possibile stabilirne il grado di aggressività, soprattutto in base alle osservazioni cliniche accumulate negli anni. Inoltre anche le caratteristiche molecolari (cioè genetiche) della malattia sono importanti nel determinare la capacità della stessa di diffondersi e dare origine a metastasi.

 

 Sono noti i geni coinvolti nelle metastasi?

 Nonostante gli sforzi dei ricercatori, attualmente non è ancora del tutto chiaro quali siano i geni responsabili della formazione di metastasi. I meccanismi molecolari che determinano la capacità di metastatizzazione sono molto complessi e, di conseguenza, non è semplice individuare i geni coinvolti e le interazioni che determinano il comportamento aggressivo di un tumore.
I ricercatori stanno focalizzando la loro attenzione su particolari classi di geni per riuscire a comprendere e a bloccare il fenomeno della metastasi. Un esempio è rappresentato dai geni coinvolti nell'angiogenesi, ovvero nella formazione di nuovi vasi sanguigni necessari al tumore per crescere e diffondersi nell'organismo, primo tra tutti il gene VEGF (fattore di crescita vascolare endoteliale).
Un'altra classe coinvolta nel processo di metastatizzazione è quella delle "molecole di adesione", cioè quelle molecole che consentono alle cellule di rimanere unite nel tessuto sano. La cellula tumorale perde questo legame con le cellule vicine e può muoversi verso altre sedi. Spesso presenta alterazioni nell'espressione delle molecole di adesione, tra le quali le più note sono "caderine" e le "integrine".
Infine, per crearsi dei varchi attraverso i quali passare, il tumore utilizza diverse strategie una delle quali utilizza molecole chiamate metallo proteasi, capaci di degradare la matrice extracellulare che riempie gli spazi tra cellule e tessuti.
Queste sono solo alcune delle classi di geni e di sostanze che i ricercatori che si occupano di metastasi studiano, con lo scopo di capire il fenomeno ma anche di mettere a punto farmaci intelligenti capaci di interferire con la loro funzione.

 

 Quali esami permettono di diagnosticare la presenza di metastasi?

 In linea di massima, gli esami utilizzati per diagnosticare le metastasi sono gli stessi impiegati anche per la diagnosi dei tumori primitivi.

- Ecografia

- RX

- TC     ( tomografia computerizzata )

- PET   (tomografia  a emissione di positroni) che valuta l'attività

            metabolica delle cellule e riesce ad  individuare anche

            metastasi  molto piccole,non visibili con l'uso delle altre

            tecniche ). Valutare l'attività metabolica significa determinare

            quanto una cellula è attiva: le cellule tumorali hanno in genere

             un'attività superiore, cioè un metabolismo più rapido, rispetto

             a quelle normali dalle quali possono dunque essere distinte.

 

 È possibile bloccare la disseminazione delle cellule tumorali?

 Le prime barriere contro la diffusione delle cellule tumorali sono quelle poste dall'organismo stesso: le pareti degli organi e le capsule che a volte li ricoprono rappresentano già degli ostacoli che bloccano la strada alla diffusione delle metastasi. Anche il sistema immunitario, che riconosce le cellule metastatiche come "estranee" si attiva e contribuisce alla loro eliminazione. Nonostante questi e altri accorgimenti attuati dal nostro corpo, alcune cellule riescono a sfuggire ai blocchi e cominciano il loro viaggio verso la nuova sede, a volte anche molto distante.
I ricercatori stanno mettendo a punto nuove strategie per bloccare la diffusione delle metastasi come per esempio vaccini e terapie che "guidano" il sistema immunitario contro le cellule tumorali. Le metastasi, cellule diverse da quelle sane, dovrebbero essere facilmente riconosciute dal sistema immunitario, ma in realtà sono in grado di ingannare le nostre difese grazie a particolari trucchi che le rendono irriconoscibili.
Altri studi sono infine orientati verso strategie che bloccano la formazione di nuovi vasi, indispensabili per la crescita del tumore, che costituiscono all'interno del tumore una fitta rete di capillari attraverso la quale le cellule tumorali possono passare nel circolo sanguigno.

 

Perché ogni tumore sceglie un organo specifico in cui dare metastasi?

 Fino a pochi anni fa, prima dell'oncologia molecolare, il fatto che tumori diversi dessero metastasi in organi diversi veniva spiegato solo con la vicinanza di due organi oppure con la presenza di collegamenti sanguigni o linfatici attaverso i quali le cellule del tumore possono raggiungere altre sedi. Tutto queste teorie rimangono valide, ma oggi è evidente che esiste anche una ragione genetica che determina la scelta della sede di metastasi. In pratica, le cellule metastatiche esprimono sulla loro sperficie delle proteine che stabiliscono delle particolari affinità "molecolari" con quelle espresse sulla superficie di un determinato organo. La speranza per il futuro è di imparare a identificare precocemente queste affinità e proteggere in qualche modo l'organo bersaglio.

 

LINFONODI__________________________________________

 

Che cosa sono i linfonodi?

 Come i vasi sanguigni, le vie linfatiche si diramano e raggiungono tutte le parti del corpo, ma invece del sangue trasportano la linfa, un liquido trasparente contenente anche molti globuli bianchi incaricati della difesa dell'organismo. Ognuno di noi ha circa 600 linfonodi, spesso aggregati tra loro, soprattutto in punti strategici come il collo, le ascelle, l'inguine o l'addome. In queste stazioni si organizza la risposta difensiva del sistema immunitario nei confronti di agenti estranei potenzialmente pericolosi, provenienti dall'esterno (come virus o batteri) oppure dall'interno (come nel caso di cellule che da normali si trasformano, diventando maligne).

Ogni linfonodo ha una porta d'ingresso e una di uscita: dalla prima entra la linfa proveniente dai tessuti, contenente eventuali sostanze estranee e cellule del sistema immunitario. Queste possono arrivare al linfonodo anche dai piccoli vasi sanguigni che lo irrorano. All'interno del linfonodo, delimitato da compartimenti ben specializzati, le cellule del sistema immunitario, e in particolare i linfociti, incontrano i potenziali aggressori e si attivano per combatterli. I linfociti si riversano poi nel sangue, e da qui passano nuovamente ai tessuti, riprendendo la loro ciclica opera di pattugliamento.

L'incremento del numero delle cellule all'interno del linfonodo stesso può determinarne un aumento di volume, che i medici chiamano linfadenopatia. Nella maggior parte dei casi questo fenomeno è dovuto a processi infiammatori in atto nel territorio drenato dal linfonodo stesso, più raramente può essere la spia di una malattia neoplastica .

 

 Perché sono importanti nella diagnosi di cancro?

 L'ingrossamento dei linfonodi è dovuto nella stragrande maggioranza dei casi a cause del tutto benigne. Tra coloro che si rivolgono al medico di famiglia per un ingrossamento dei linfonodi si calcola che due terzi abbiano banali infezioni delle vie aeree superiori (raffreddori e mal di gola) e soltanto una quota inferiore all'1 per cento abbia un tumore.

I linfonodi possono tuttavia essere importanti nella diagnosi di cancro perché il loro ingrossamento può, seppur di rado, essere il primo segno di esordio della malattia oppure il segno che essa si sta diffondendo. In un primo tempo, l'aumento di volume dei linfonodi rispecchia solo la risposta infiammatoria dell'organismo nei confronti delle cellule neoplastiche, che riconosce come potenzialmente pericolose.

In una fase più avanzata della malattia, invece, a determinare il rigonfiamento non è più solo la proliferazione delle cellule del sistema immunitario, ma può essere anche l'invasione del linfonodo stesso da parte delle cellule cancerose, che lo raggiungono passando attraverso i vasi linfatici dopo essersi distaccate dal tumore. Da qui, seguendo di nuovo le vie del sistema linfatico oppure riversandosi nel circolo sanguigno, le cellule trasformate possono colonizzare anche parti del corpo molto lontane dalla sede originaria del tumore, formando metastasi. Nel caso specifico dei linfomi del tipo Hodgkin e non Hodgkin, infine, il linfonodo può essere la sede primaria in cui ha origine la malattia e il suo rigonfiamento dipende dalla proliferazione incontrollata dei linfociti trasformati al suo interno.

 

 Come si manifesta il loro coinvolgimento nelle patologie tumorali?

 Il coinvolgimento dei linfonodi nelle patologie tumorali si manifesta con un aumento divolume che solo il medico può distinguere da quello che si può verificare in seguito a malattie infettive, infiammatorie o autoimmuni, casi che peraltro, come si è detto, sono molto più frequenti .
Il loro rigonfiamento può essere chiaramente visibile per quelli posti sotto la superficie della pelle, può invece manifestarsi con altri disturbi meno chiaramente identificabili quando a ingrossarsi sono i linfonodi situati in profondità, nell'addome o nel torace.

Per queste ragioni, spesso, per risalire alla diagnosi, occorre effettuare una serie di esami, anche se, quando ad aumentare di volume sono uno o più linfonodi superficiali già il medico, visitando il malato, può capire se c'è il rischio che siano spia di un cancro .
Indizi utili sono:

  • le dimensioni;
  • la sede del rigonfiamento, che riflette la parte del corpo dove si trova il processo infiammatorio o il tumore;
  • le caratteristiche al tatto.

Le dimensioni dei linfonodi interessati da un tumore possono essere maggiori di quelli che si ingrossano in risposta a un'infezione, ma quel che fa la differenza è soprattutto il fatto che il loro diametro non torni alla normalità nel giro di qualche settimana o anzi tenda ad aumentare con il tempo. Di solito i linfonodi ingrossati sono in prossimità della parte del corpo interessata dalla malattia, ma a volte non è così. E' il caso del linfonodo situato sopra la clavicola sinistra, anche detto linfonodo di Virchow, il quale raccoglie la linfa proveniente dall'addome.

Un suo ingrossamento spesso svela quindi la presenza di un tumore a livello addominale oppure di testicoli od ovaie.
Quando invece ad aumentare di volume è il linfonodo posto sopra la clavicola destra, è più facile che il cancro sia localizzato a livello del mediastino, dei polmoni e dell'esofago.
I tumori che più spesso si manifestano con il rigonfiamento di uno o più linfonodi sono però i linfomi, sia del tipo  Hodgkin sia del tipo non-Hodgkin , proprio perché di solito hanno origine nei linfonodi stessi . Anche le leucemie, soprattutto quelle croniche di tipo linfoide, possono esordire in questo modo. In entrambi i casi il fenomeno può coinvolgere più stazioni linfonodali, anche in diverse parti del corpo (linfadenopatia generalizzata) e spesso si associa a un aumento di volume del fegato e soprattutto della milza.

Quando invece l'ingrossamento dei linfonodi non è visibile all'esterno, il medico può comunque sospettarlo sulla base di una serie di segni e sintomi dovuti alla compressione di altri organi adiacenti. Ciò accade per esempio nella sindrome mediastinica, una condizione provocata da qualunque massa che ingombri il mediastino, cioè lo spazio della cavità toracica situato tra i due polmoni. I linfonodi che si trovano in questa sede possono ingrossarsi per esempio perché sede di un linfoma o perché invasi dalle cellule provenienti da un tumore polmonare: in tal caso possono comprimere trachea e bronchi ostacolando il respiro e provocando tosse, in genere secca e stizzosa. La pressione su altri organi può però dare origine a svariati altri sintomi, da un cambiamento della voce a una difficoltà a deglutire, da un rigonfiamento del viso e del collo a cefalea e vertigini.

 

Quando si ingrossano bisogna farli vedere subito al medico?

 Nella maggior parte dei casi i linfonodi, soprattutto quelli ai lati del collo, sotto il mento o la mandibola, si ingrossano per ragioni del tutto benigne, per esempio un raffreddore o un mal di gola, e tornano quindi rapidamente alle loro dimensioni normali. Quelli dell'inguine possono raggiungere un diametro di 1-2 centimetri anche in adulti perfettamente sani, soprattutto se trascorrono molto tempo a piedi nudi all'aperto. Anche i linfonodi che si trovano sotto le ascelle, pur potendo talvolta essere associati ai tumori della mammella, si possono gonfiare in risposta a infezioni o traumi a livello del braccio o della mano.

E' meglio però chiedere il parere del medico quando il rigonfiamento persiste per alcune settimane o aumenta col passare del tempo. Meglio rivolgersi subito al dottore se, oltre all'ingrossamento delle ghiandole, la zona si rivela arrossata, calda e dolente (anche se questo aspetto indirizza verso diagnosi diverse da quella di tumore) oppure se toccandole si sente una superficie irregolare, sono molto dure, oppure sembrano attaccate ai piani sotto o sovrastanti.
Occorre poi sottoporsi a un controllo se all'aumento di volume di uno o più linfonodi si associano febbre, sudorazioni notturne o una inspiegata perdita di peso.

Particolarmente sospetto è l'ingrossamento dei linfonodi che si trovano al di sopra della clavicola :un loro aumento di volume è spia di un tumore maligno nel 90 per cento dei casi se il paziente ha più di 40 anni, e in un quarto dei casi nelle persone più giovani.

 

 Il fatto che toccandoli facciano male è un segnale di allarme?

 I linfonodi ingrossati che fanno anche male, di per sé o quando vengono toccati, sono tipicamente segno di un processo infiammatorio dovuto a un'infezione. In questi casi la zona può essere anche arrossata e calda al tatto. Ciò richiede senz'altro una visita dal medico, ma di solito esclude che si tratti di una malattia tumorale.

 

 Quando occorre esaminarli meglio con una biopsia?

 Il medico può talvolta decidere di eseguire una biopsia, aspirando con un ago sottile del tessuto linfonodale o asportandolo con un piccolo intervento chirurgico, allo scopo di esaminarlo al microscopio. L'esame è sempre necessario quando il malato ha anche febbre, ha perso peso, soffre di sudorazioni e ha linfonodi non dolenti che aumentano di volume con una distribuzione non simmetrica rispetto al corpo .

In altri casi la scelta può essere meno immediata e dipendere da fattori come l'età del paziente, la presenza di altri sintomi o segni, la sede della linfadenopatia. In particolare va sempre eseguita nelle persone anziane in cui l'ingrossamento del linfonodo non si può spiegare con un'infezione o con un processo infiammatorio e nei più giovani quando c'è anche un malessere generale, linfonodi oltre i 2 centimetri di diametro associati a riscontri patologici nella radiografia del torace e mancanza di sintomi a livello di orecchio, naso o gola che potrebbero giustificare il fenomeno con una malattia infettiva.

Nel casi di una mononucleosi (anche nota come la malattia del bacio), per esempio, la biopsia di un linfonodo ingrossato può portare a una diagnosi errata di linfoma, perché l'aspetto delle due condizioni al microscopio può essere indistinguibile.
La localizzazione sopra la clavicola, infine, richiede sempre ulteriori accertamenti .

 

Che cosa si intende per pacchetto linfonodale?

 Si parla di "pacchetti linfonodali" quando un gruppo di linfonodi si attaccano tra di loro e toccandoli sembra che formino un'unica massa. La causa di questo fenomeno può essere infettiva o infiammatoria (tubercolosi, sarcoidosi o linfogranuloma venereo, quando la sede è inguinale), ma può dipendere anche dalla diffusione alla stazione linfonodale di un carcinoma metastatico o dallo sviluppo di un linfoma Hodgkin o non-Hodgkin, in quella sede.

 

 Perché a volte il chirurgo oltre a un tumore toglie anche dei linfonodi?

 L'intervento di asportazione dei linfonodi, chiamato linfadenectomia, può essere più o meno radicale e serve soprattutto per sapere se le cellule tumorali hanno invaso il circolo linfatico. Da ciò può dipendere la prognosi e il tipo di trattamento da seguire dopo l'operazione chirurgica. La valutazione del linfonodo sentinella introdotta in un primo tempo per i melanomi e poi applicata soprattutto alla chirurgia dei tumori del seno, consente di limitare questa procedura ai casi in cui è veramente necessaria.

 

 Quali possono essere le conseguenze di questo intervento?

 Poiché il sistema linfatico, oltre a ospitare le difese immunitarie, drena i liquidi che si accumulano nei tessuti, la prima conseguenza dell'asportazione chirurgica dei linfonodi è il rigonfiamento della parte del corpo che si trova più a valle, tipicamente gli arti quando si asportano chirurgicamente o si sottopongono a radioterapia i linfonodi inguinali o ascellari. Il fenomeno, che si chiama linfedema, si verifica con maggior frequenza negli arti superiori, dal lato dell'intervento, nelle donne operate al seno a cui siano stati tolti anche i linfonodi ascellari. Il gonfiore può essere accompagnato da dolore, bruciore, senso di pesantezza e disturbi della sensibilità e può ostacolare il movimento interferendo con le normali attività quotidiane.

Meno spesso interessa gli arti inferiori, per esempio in seguito a interventi chirurgici per l'asportazione di tumori dell'utero o della prostata, di linfomi o melanomi. Ancora più raramente può essere conseguenza di tumori vulvari o dell'ovaio.

 

 Come si possono prevenire e curare tali conseguenze?

 Possono essere presi diversi provvedimenti per prevenire la formazione del linfedema o evitare che peggiori. La cosa più importante è segnalare subito al medico la comparsa dei primi segni di gonfiore o di sensazioni anomale nell'arto a rischio, per intervenire tempestivamente. Occorre poi prendere tutte le precauzioni possibili per evitare infezioni in questa sede, prestando particolare attenzione alla pulizia e alla cura della pelle e delle unghie e cercando di evitare punture (comprese quelle per i prelievi), scottature o traumi.

E' anche importante cercare di non bloccare la circolazione del sangue, come può capitare sedendo con le gambe accavallate o usando calze autoreggenti nel caso degli arti inferiori, portando borse o misurando la pressione dal lato interessato nel caso degli arti superiori. Allo stesso scopo bisogna indossare gioielli e abiti che non stringano. Per far sì che il sangue non ristagni nell'arto colpito, meglio cercare di tenerlo, quando possibile, in posizione più elevata rispetto al cuore; non farlo ciondolare né pendere; non esporlo al calore.

Il trattamento non è in grado di risolvere definitivamente il disturbo, ma lo può tenere sotto controllo attraverso un'attività fisica guidata, appositi indumenti compressivi (che vanno sempre indossati durante i voli aerei) o apparecchi che gonfiandosi svolgono la stessa funzione, bendaggi, massaggi o la laser terapia. Può essere utile un approccio combinato che integri i diversi strumenti a disposizione.
Il disturbo può migliorare nelle persone obese o sovrappeso se queste riescono a dimagrire.

 

Che cos’è il linfonodo sentinella?

 Poiché i linfonodi sono disposti lungo le vie linfatiche come le perle infilate in una collana in ogni sede c'è un linfonodo che per primo raccoglie la linfa proveniente dai tessuti. Secondo la teoria del linfonodo sentinella, nel caso in cui ci siano cellule che si staccano da un tumore per andare a formare metastasi passando attraverso le vie linfatiche, sarà questo primo linfonodo della stazione linfonodale immediatamente a valle del tumore il primo a essere colonizzato. Per questo, quando si asporta chirurgicamente un massa tumorale, si va a controllare se qualche cellula neoplastica è sfuggita all'intervento e si è annidata. lì.

In caso contrario si può evitare la prassi del passato che prevedeva di asportare sempre e comunque i linfonodi a valle del tumore ,senza per questo esporre il paziente a maggiori rischi. Per individuare il linfonodo sentinella si inietta in genere una piccolissima quantità di una sostanza radioattiva nei pressi del tumore: il linfonodo che verrà raggiunto per primo è quello da asportare ed esaminare in laboratorio per accertare o escludere la presenza di cellule tumorali e decidere di conseguenza il grado di radicalità dell'intervento.

Commenti più recenti

22.09 | 22:57

questa qua e molto bella!Mi piace credere di esserlo...ma,quante volte mi do del scemo!!!!

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06.09 | 20:57

questa SI che mi piace!!!!

...
23.06 | 13:19

Tanta rabbia...come dappertutto.La "famiglia"dei politici aumenta sempre sulle spalle dei"mediocri".Voi illuminati trovati soluzioni! noi non ci arriviamo....

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23.06 | 13:04

chi e senza peccato,tiri la pietra.....ma siamo proprio? non credo nella perfezione umana...qui tutto e contaminato,prima o poi ci si ammala...

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